Первые описания гепатита (эпидемической желтухи) принадлежат Гиппократу. Вспышки желтухи, как можно предположить, гепатита А (ГА), были описаны в XVII и XVIII веках, особенно во время военных кампаний. Несмотря на столь длинную историю, вирус гепатита А (ВГА) впервые наблюдали лишь в 1973 г. в суспензиях образцов фекалий, отобранных у инфицированных волонтеров [Feinstone et al., 1973]. ВГА представляет собой сферические частицы без оболочки диаметром 27 нм; этот вирус классифицирован как член рода Hepatovirus внутри семейства Picornaviridae.
Симптомы ГА появляются в среднем через 4 недели после инфицирования, хотя у многих пациентов заболевание протекает бессимптомно. Заболевание в типичном случае имеет резкое начало, характеризующееся лихорадкой, плохим самочувствием, болями в животе, похудением, тошнотой, темной мочой и желтухой. Клиническая болезнь обычно длится не более 2 месяцев, хотя 10%–15% лиц имеют длительные или возвратные симптомы на протяжении не более 6 месяцев.
Наиболее важным фактором, влияющим на тяжесть заболевания и его исход, является возраст пациента. Асимптоматичная (или, по крайней мере, безжелтушная) инфекция является обычной у очень маленьких детей, инфицированных ГА. Напротив, до 90% молодых взрослых, инфицированных ВГА, имеют симптомы болезни, из которых у двух третей возникает желтуха. Самый большой риск ГА представляет для пожилых лиц, поскольку возраст и риск развития тяжелого, т. наз. молниеносного гепатита тесно коррелируют.
Вскоре после попадания ВГА в печень вирус реплицируется в гепатоцитах и освобождается в кровоток. Одновременно вирус выделяется в желчь и выводится с калом. Титры виремии в крови обычно в 100-1000 раз ниже, чем титры вируса, выделенного с калом.
Уровни как вируса в фекалиях, так и виремии в крови достигают максимума как раз перед началом заболевания печени, т.е. в конце инкубационного периода и в начале острого заболевания.
Инфекция ВГА передается преимущественно фекально-оральным путем через контакт лица с лицом или проглатывания загрязненной пищи либо воды. Поскольку вирус присутствует в крови, ВГА в редких случаях может передаваться при переливании крови или при инъекциях лекарств и наркотиков.
Фекально-оральная передача возможна в силу высокой устойчивости ВГА к условиям окружающей среды, а также к нескольким методам консервирования, применяемым в пищевой промышленности. Устойчивость к кислому pH и детергентам также способствуют проникновению вируса через желудок и выделению его через желчевыводящие пути. Эти факторы играют значительную роль в патогенезе ГА.
Группами повышенного риска при ГА являются лица, путешествующие в страны с высоким преобладанием ГА, мужчины, практикующие половые связи с мужчинами, потребители нелегальных наркотиков, и реципиенты крови.
Несмотря на существенную гетерогенность нуклеотидной последовательности, ВГА является антигенно консервативным. Существует единственный серотип ВГА. По этой причине инфекция вызывает пожизненный иммунитет.
Со времени появления эффективных вакцин против ВГА в 90-х гг. уровни преобладания ГА снижаются. Например, в США регистрировалось около 30 000 случаев в год в 90-х гг., и лишь около 3500 случаев в 2013 г. Тем не менее, около 1,5 млн. клинических случаев регистрируются ежегодно по всему миру, преимущественно в тех регионах, где уровни санитарии и пищевой гигиены в целом низки. Существует значительная вариабельность, до 1000-кратной, по заболеваемости ГА между северо-западной Европой, США, и Канадой (низкие уровни), и высокоэндемическими странами (Центральная и Южная Америка, вся Африка, и Азия, за исключением Японии). Иммунологические исследования показали, что в южной Европе и в Средиземноморье около 90% популяции имеют антитела против ВГА, по сравнению с лишь 3% в скандинавских странах. В Южной Америке более 90% лиц в возрасте 18 лет с низким доходом были серопозитивными по ВГА. В развитых странах большинство случаев ГА в настоящее время ограничено группами риска.
ВГА обычно вызывает персистирующие инфекции в культурах клеток, но хронической инфекции in vivo для этого вируса до сих пор не наблюдали. В отличие от вируса гепатита С, приобретенный иммунный ответ на ВГА является сильным и крайне эффективным для элиминации вируса.
После инфицирования через желудочно-кишечный тракт, ВГА бессимптомно реплицируется на протяжении нескольких недель или более внутри печени (инкубационный период болезни). К концу этого периода высокие титры вируса присутствуют в печеночной ткани, желчи, стуле, и, в меньшей степени, в крови. Несмотря на явное присутствие вируса, данных о повреждении печени в этот период мало. Клинические проявления заболевания возникают лишь на четвертой или пятой неделях после инфицирования, одновременно с первыми показателями иммунного ответа на вирус. Ранний ответ состоит преимущественно из IgM, хотя IgG может также присутствовать вскоре после появления симптомов. Уровни анти-ВГА IgG достигают максимума через 4-6 месяцев после инфекции, а затем медленно снижаются со скоростью примерно 10% в год, сохраняясь на протяжении жизни и обеспечивая защиту против повторной инфекции. Антитела IgM обычно сохраняются на протяжении 4-6 месяцев, однако имеются данные относительно их более продолжительного обнаружения, а именно, через год и более после острого ГА. Описаны как сывороточные, так и секреторные IgA, однако роль секреторного иммунитета для защиты против ВГА инфекции выглядит весьма ограниченной. Повторный контакт сероположительных индивидов с вирусом может приводить к возрастанию титров анти-ВГА антител, но не вызывает заболевания печени.
Геном ВГА, состоящий из РНК, упакован внутри икосаэдрального белкового капсида, состоящего из 60 копий каждого из 3-х основных структурных белков, VP1, VP2, и VP3 (также известных как 1D, 1B, и 1C). ВГА также кодирует 7 неструктурных белков, необходимых для его репликации: 2B, 2C, 3A, 3B, 3Cpro (цистеиновая протеаза, ответственная за большинство пост-трансляционных разрезаний внутри полипротеина), и 3Dpol (вирусная РНК-зависимая РНК полимераза).
Хотя некоторыми авторами предпринимались попытки изучения иммунного ответа против отдельных поверхностных белков, имеется значительный массив данных, свидетельствующих, что основными антигенными эпитопами ВГА являются конформационные структуры, образованные в процессе взаимодействия между отдельными капсидными белками. Конформационная природа основного иммунодоминантного эпитопа ВГА в значительной мере препятствует попыткам экспрессии иммунологически важных антигенов ВГА с помощью рекомбинантной ДНК.
В настоящее время основным источником иммунореактивных белков для иммунотестов является инактивированный ВГА, полученный в культуре клеток.
Методы, направленные на выделение ВГА или обнаружение вирусных антигенов/РНК, являются сложными, дорогими, и недостаточно стандартизированными. Однако, поскольку анти-ВГА антитела класса IgM легко обнаруживаются иммунотестами, их определение является стандартом сравнения для специфического диагноза острого или недавнего ГА. Для обнаружения антител к ВГА используется значительное число методов. Наиболее широко используемыми методами для обнаружения антител к вирусу являются радиоиммунотесты конкурентного ингибирования, а также иммуноферментные тесты.
Иммунотесты могут быть использованы:
а) Для диагностики острого или недавнего ГА – выявляют IgM;
б) Для определения устойчивости (например, перед возможной вакцинацией) - выявляют IgG. Концентрация антител ≥20 mМЕ/мл, обнаруживаемая стандартным ВГА иммунотестом, рассматривается Центрами предотвращения и контроля заболеваний США, как протективная [Bovier et al., 2010].
спрятать »